为做好全国高等学校科学研究优秀成果奖的申报和推荐工作，按照《教育部办公厅关于推进/提名2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）的通知》（科技厅函〔2019〕29号）要求，现拟对我校为主要完成人的“抗肿瘤药物分子的设计合成及药理活性”一项科研成果进行公示，公示期内，任何对公示内容有异议的单位或个人，请以实名及提交书面材料的方式向科学技术处反映。

公示时间：2019年5月15日至5月20日

联系电话：0871-63863651

附件：“抗肿瘤药物分子的设计合成及药理活性”项目基本情况

科学技术处

2019年5月15日

附件

“抗肿瘤药物分子的设计合成及药理活性”项目基本情况

一、项目名称：抗肿瘤药物分子的设计合成及药理活性

二、推荐单位：云南省教育厅

三、项目简介：

癌症是严重危害人体健康的主要疾病，寻找新型化学结构的抗肿瘤药物是当前药物化学研究的热点领域之一。项目围绕发现新型抗血管生成酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究中需要解决的关键科学问题，系统开展了抗肿瘤活性药物分子的设计合成、新剂型研制、药理活性及构效关系研究工作。主要取得以下创新性成果：

（一）抗肿瘤活性杂环化合物的设计合成

基于具有抗肿瘤活性的天然产物结构，以自主建立的合成路线和方法，开展了一系列具有潜在抗肿瘤活性的类天然杂环化合物合成方法研究。采用无催化剂合成、“一锅法”合成、串联反应、多组分反应等多种绿色合成策略，设计合成了30余类1000多个具有分子多样性特征及潜在抗肿瘤活性的新颖类天然杂环化合物。所有化合物的合成都具有原料易得、合成路线简捷高效、产率高并具有分子多样性等特点，为后续抗肿瘤活性研究奠定了化合物基础。

（二）酪氨酸蛋白VEGFR-2抑制剂的设计合成

基于肿瘤靶点的抗肿瘤药物设计是药物研发的主要途径。本项目以酪氨酸蛋白激酶为肿瘤靶点，通过计算机辅助设计、分子库虚拟筛选及类药性研究，设计构筑了以胺基喹唑啉类、吡咯烷二酮芳基酰胺、吲哚酰肼类、2-芳基苯并噁唑类、马来酰亚胺类、2-苯基-4-喹啉羧酸类及苯并咪唑类等为母核的七大类高活性三片段型酪氨酸蛋白激酶抑制剂分子。对化合物进行了抗肿瘤活性研究，包括体外细胞毒活性，抗血管新生、人脐血管增殖分析、划痕实验及抑制酪氨酸蛋白激酶活性等，对部分化合物进行了抗肿瘤机理研究。研究表明，大部分受试化合物都表现出了优良的抗血管生成及抗肿瘤活性。从中筛选出3个高活性的药物分子作为新型抗肿瘤药物研发的候选药物进行下一步研究。

（三）抗肿瘤药物新剂型的研制及其药理活性研究

建立了药物分子环糊精包合物新剂型的制备方法，制备了微管蛋白抑制剂埃坡霉素、抗肿瘤天然药物及铂族抗癌药物等环糊精包合物新剂型。对各类包合物的结构、性质及其抗肿瘤活性进行了研究，发现新剂型在热稳定性、水溶性及药物活性等方面均得到了显著改善，生物利用度明显提高，从而为抗肿瘤药物的新剂型研发奠定了基础。

本项目在SCI刊物发表论文66篇，申请中国发明专利8项（授权2项）。研究工作在世界范围内产生了广泛的学术影响，多次被国际顶尖学术期刊《Chem. Rev.》、《Angew. Chem. Int. Edit.》等图文评述，累计被引用902次（他引438次）；8篇代表性论文总影响因子49.15，被引用374次（他引163次）；20篇核心论文累计影响因子83.64，被引用552次（他引249次）；单篇论文最高被引用86次。培养了云南省“云岭学者”、“ 云南省中青年学术带头人”及云南大学“东陆学者”“东陆青年英才”等一批优秀人才，形成了一支专业、年龄结构合理、在有机及药物合成领域具有重要影响力的研究团队。

四、主要完成人情况

1．林军 教授（完成单位；云南大学；工作单位：云南大学）：排名第一，在本成果中作为NSFC-云南联合基金和国家自然科学资金项目的主持人和本成果的负责人，作为教育部创新团队的主要参与人，提出了项目的研究思路、制定研究方案、组织实施，主导完成本成果。对本项目重要科学发现均有重要贡献，是代表性论文1-8及20篇核心论文的通讯作者。

2．严胜骄 教授（完成单位；云南大学；工作单位：云南大学）：排名第二，对本项目重要科学发现（一）“抗肿瘤活性类天然杂环化合物的设计合成”作出了重要贡献，建立了多类抗肿瘤活性类天然杂环化合物的合成方法。是代表性论文1-5,8和核心论文10,12,15-19的通讯作者。

3．金毅 副教授（完成单位；云南大学；工作单位：云南大学）：排名第三，对本项目重要科学发现（二）、（三） “酪氨酸蛋白VEGFR-2抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性试验”及”抗肿瘤活性药物分子环糊精包合物缓释新剂型研究”作出了重要贡献，设计了多类酪氨酸蛋白VEGFR-2抑制剂及抗肿瘤活性药物分子环糊精包合物缓释新剂型。是代表性论文7和核心论文9，11，20的通讯作者。

4．余富朝 副教授（完成单位；云南大学；工作单位：昆明理工大学）：排名第四，对本项目重要科学发现（一）”抗肿瘤活性类天然杂环化合物的设计合成”作出了重要贡献，合成了多类抗肿瘤活性类天然杂环化合物。是代表性论文1、3，核心论文13、15、16及论文40、41、43、60、62的第一作者。

5．陈雪冰 副教授（完成单位；云南大学；工作单位：红河学院）：排名第五，对本项目重要科学发现（一）”抗肿瘤活性类天然杂环化合物的设计合成”作出了重要贡献，设计并合成了多类抗肿瘤活性类天然杂环化合物。是代表性论文4、5，核心性论文17及论文 28、34、35、37、44的第一作者。

6．周备 助理研究员（完成单位；云南大学；工作单位：西南林业大学）：排名第六，对本项目重要科学发现（一）”抗肿瘤活性类天然杂环化合物的设计合成”作出了重要贡献，研究合成了多类抗肿瘤活性杂环化合物的合成方法。是代表性论文2的第一作者。

7．杨睿 副教授（完成单位；云南大学；工作单位：昆明理工大学）：排名第七，对本项目重要科学发现（三）”抗肿瘤活性药物分子环糊精包合物缓释新剂型研究”作出了重要贡献，设计了抗肿瘤活性药物分子环糊精包合物缓释新剂型。是代表性论文6及论文61 的第一作者。

8．王凯民 讲师（完成单位；云南大学；工作单位：云南民族大学）：排名第八，对本项目重要科学发现（一）”抗肿瘤活性类天然杂环化合物的设计合成”作出了重要贡献，建立了多类抗肿瘤活性类天然杂环化合物的合成方法。是代表性论文8与论文22的第一作者。

9．张建强 讲师（完成单位；云南大学；工作单位：普洱学院）：排名第九，对本项目重要科学发现（三）”抗肿瘤活性药物分子环糊精包合物缓释新剂型研究”作出了重要贡献，对多类抗肿瘤活性药物分子环糊精包合物缓释新剂型及其抗肿瘤活性进行了研究。是核心论文9及论文26、50、51、52的第一作者。

10．刘金 实验师（完成单位；云南大学；工作单位：云南大学）：排名第十，对本项目重要科学发现(一)”抗肿瘤活性类天然杂环化合物的设计合成”作出了重要贡献，合成了多类抗肿瘤活性类天然杂环化合物的合成方法。是核心论文19及论文27的第一作者。

五、主要论文、论著目录

1．Fuchao Yu, Rong Huang, Hangchen Ni, Juan Fan, Shengjiao Yan* and Jun Lin*, Three-Component Stereoselective Synthesis of Spirooxindole Derivatives, Green Chemistry, 2013, 15, 453-462.

2．Bei Zhou, Zhi-Cheng Liu, Wen-Wen Qu, Rui Yang, Xin-Rong Lin, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin*, An environmentally benign, mild, and catalyst-free reaction of quinones with heterocyclic ketene aminals in ethanol: site-selective synthesis of rarely fused [1,2-a]indolone derivatives via an unexpected anti-Nenitzescu strategy, Green Chemistry, 2014, 16 (9), 4359-4370.

3．Fuchao Yu, Shengjiao Yan,* Ling Hu, Yongchao Wang, and Jun Lin*, Cascade Reaction of Isatins with Heterocyclic Ketene Aminals: Synthesis of Imidazopyrrolo-quinoline Derivatives, Organic Letters, 2011, 18, 4782-4785.

4．Xue-Bing Chen, Zhi-Cheng Liu, Li-Fen Yang, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin*, A Three-Component Catalyst-Free Approach to Regioselective Synthesis of Dual Highly Functionalized Fused Pyrrole Derivatives in Water–Ethanol Media: Thermodynamics versus Kinetics, ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2014, 2, 1155−1163.

5．Xue-Bing Chen, Zhi-Cheng Liu, Xin-Rong Lin, Rong Huang, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin*, Highly Diastereoselective Convergent Synthesis of Polycyclic Pyrroles with Consecutive Quaternary Stereocenters: Cascade Construction of Multiple C−C and C−Hetero Bonds, ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2014, 2, 2391-2398.

6．Rui Yang, Jing-Bo Chen, Chuan-Fan Xiao, Zhi-Cheng Liu, Zhan-Yong Gao, Sheng-Jiao Yan, Ji-Hong Zhang, Hong-Bin Zhang, Jun Lin*, Inclusion complex of GA-13316 with -Cyclodextrin: preparation, characterization, molecular modeling, and in vitro evaluation, Carbohydrate Polymers, 2014, 111, 655-662.

7．Chuan-Fan Xiao, Ke Li, Rong Huang, Guo-Jin He, Jian-Qiang Zhang, Li Zhu, Qing-Yi Yang, Kun-Ming Jiang, Yi Jin*, Jun Lin*, Investigation of inclusion complex of Epothilone A with cyclodextrins, Carbohydrate Polymers, 2014, 102, 297-305.

8．Kai-Min Wang, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin*, Heterocyclic Ketene Aminals: Scaffolds for Heterocycle Molecular Diversity, European Journal of Organic Chemistry, 2014, 1129-1145.

9．Jian-Qiang Zhang, Kun-Ming Jiang, Xiao-Guang Xie*, Yi Jin*, Jun Lin٭, Water-soluble inclusion complexes of trans-polydatin by cyclodextrin complexation: Preparation, characterization and bioactivity evaluation. Journal of Molecular Liquids, 2016, 219, 592–598.

10．Yi-Chuan Zhang, Zhi-Cheng Liu, Rui Yang, Ji-Hong Zhang, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin*, Regioselective construction of 1,3-diazaheterocyclefused[1,2-a][1,8]naphthyridine derivatives via cascade reaction of quinolines with heterocyclic keteneaminals: a joint experimental-computational approach, Organic & Biomolecular Chemistry, 2013, 11, 7276–7288.

11．Liang Xi, Jian-Qiang Zhang, Zhi-Cheng Liu, Ji-Hong Zhang, Ju-Fang Yan, Yi Jin* and Jun Lin*, Novel 5-anilinoquinazoline-8-nitro derivatives as inhibitors of VEGFR-2 tyrosine kinase: synthesis, biological evaluation and molecular docking’, Organic & Biomolecular Chemistry, 2013, 11, 4367–4378.

12．Teng Liu, Hong-You Zhu, Da-Yun Luo, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin٭, A Convenient Synthesis of 3,7′-Bisindole Derivatives, Molecules 2016, 21, 638–650.

13．Fuchao Yu, Shengjiao Yan, Rong Huang, Yajuan Tang and Jun Lin*, Three-component solvent-free synthesis of highly substituted tetra-hydroimidazo[1,2-a]pyridines, RSC Advances, 2011, 1 (4), 596 – 601.

14．Sheng-Jiao Yan, Ying Dong, Qiong Peng, Yin-Xian Fan, Ji-Hong Zhang* and Jun Lin*, Synthesis of polyhalo 2-aryl-4-aminoquinazolines and 3-amino-indazoles as anti-cancer agents, RSC Advances, 2013, 3, 5563-5569.

15．Fu-Chao Yu, Zhi-Qiong Chen, Xiao-Pan Hao, Sheng-Jiao Yan*, Rong Huang* and Jun Lin*, Regioselective synthesis of 9,10-dihydro-6H-chromeno[4,3-d]imidazo-[1,2-a]pyridin-6-one derivatives, RSC Advances., 2014, 4, 6110-6115.

16．Fuchao Yu, Zhiqiong Chen, Xiaopan Hao, Xiuyang Jiang, Shengjiao Yan* and Jun Lin*, Three Component Solvent-free Synthesis of 1H-pyrazol-5(4H)-one-Based Heterocyclic Ketene Aminal Derivatives, RSC Advances, 2013, 4, 13183–13192.

17．Xuebing Chen, Li Zhu, Li Fang, Shengjiao Yan* and Jun Lin*, Catalyst-free concise synthesis of imidazo[1,2-a]-pyrrolo[3,4-e]pyridine derivatives, RSC Advances, 2014, 4, 9926-9932.

18．Xiu-Yang Jiang, Zhi-Cheng Liu, Li Fang, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin*, Construction of C(sp2)-S and C(sp2)-Se bonds via a silver(I)-mediated coupling reaction of heterocyclic ketene aminals with diaryl dichalcogenides, RSC Advances, 2014, 4, 26389-26397.

19．Jin Liu, Hai-Rui Zhang, Xin-Rong Lin, Sheng-Jiao Yan* and Jun Lin*, Catalyst-free cascade reaction of heterocyclic ketene aminals with N-substituted maleimide to synthesise bicyclic pyrrolidinone derivatives, RSC Advances, 2014, 4, 27582-27590.

20．Juan Fan, Qin-Yi Yang, Guo-Jin He, Xiao-Guang Xie, Hong-You Zhu, Yi Jin* and Jun Lin*, Efficient and regioselective synthesis of bicyclic pyrrolidones or bicyclic pyridones by cyclocondensation of heterocyclic ketene aminals with nitro-phenylpropiolate, RSC Advances, 2014, 4, 28852-22855.